Las alteraciones bidireccionales en la temperatura cerebral modulan profundamente las respuestas neurovasculares espaciotemporales en

Biología de las comunicaciones volumen 6, Número de artículo: 185 (2023) Citar este artículo

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El acoplamiento neurovascular (NVC) es un mecanismo que, entre otras funciones críticas conocidas y latentes, asegura que las regiones cerebrales activadas reciban un suministro adecuado de oxígeno y glucosa. Este fenómeno biológico sustenta las técnicas de neuroimagen no invasivas relacionadas con la perfusión y los informes recientes han implicado el deterioro de la NVC en varios trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, aún se desconoce mucho sobre la CNV en la salud y la enfermedad, y solo recientemente ha habido un creciente reconocimiento de una estrecha interacción con la termodinámica cerebral. En consecuencia, desarrollamos un nuevo enfoque multimodal para modular sistemáticamente la temperatura cortical e interrogar la dinámica espaciotemporal de la CNV evocada sensorialmente. Mostramos que los cambios en la temperatura cortical modulan profunda e intrincadamente la NVC, con bajas temperaturas asociadas con una disminución del suministro de oxígeno y altas temperaturas que inducen una oscilación vascular distinta. Estas observaciones proporcionan información novedosa sobre la relación entre la CNV y la termodinámica cerebral, con implicaciones importantes para las terapias relacionadas con la temperatura cerebral, biomarcadores funcionales de temperatura cerebral elevada y métodos in vivo para estudiar el acoplamiento neurovascular.

El acoplamiento neurovascular es un mecanismo homeostático vital que cumple numerosas funciones críticas en el cerebro sano, incluido el suministro de oxígeno y glucosa a las regiones activadas, la eliminación de materiales de desecho y subproductos metabólicos, el tráfico neuroinmune y la regulación de la temperatura cerebral1. El acoplamiento neurovascular conservado es una suposición fundamental que sustenta la inferencia de la activación neuronal a partir de señales de neuroimagen relacionadas con la perfusión, como la resonancia magnética funcional (fMRI) dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD)2. El acoplamiento neurovascular deteriorado, a su vez, ha despertado un interés especial en los últimos tiempos, con informes recientes que implican que los déficits desempeñan un papel clave en la progresión, y tal vez en el inicio, de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer3,4,5, y subrayan el potencial de los trastornos neurovasculares. déficits de unidad como nuevos objetivos para la terapia y biomarcadores sensibles de la enfermedad temprana.

La temperatura cerebral está regulada por una interacción compleja entre el metabolismo cerebral, el flujo sanguíneo y la temperatura corporal central, de modo que en sujetos humanos sanos, la producción de calor en las regiones cerebrales activadas debido al aumento de la tasa metabólica se disipa por la entrada de sangre a temperatura central durante la función. hiperemia6,7. Las alteraciones patológicas en la temperatura del cerebro, por otro lado, se reconocen cada vez más como una característica importante en varios trastornos, incluidas las enfermedades neurodegenerativas, la epilepsia, las lesiones cerebrales y los accidentes cerebrovasculares 8,9. La disminución del metabolismo cerebral dependiente de la edad se asocia con una reducción concomitante de la temperatura cerebral10, y la disminución de la temperatura cerebral en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha atribuido a una biogénesis mitocondrial alterada11,12, y los sujetos con enfermedad mitocondrial presentan hipotermia cerebral como resultado de una fosforilación oxidativa defectuosa13 . La fiebre (pirexia) después de un accidente cerebrovascular también se asocia con aumentos en la morbilidad y la mortalidad14, y se observa con frecuencia después de una lesión cerebral traumática15 y se vincula con una mayor gravedad neurológica y duración de la estancia en las unidades de cuidados intensivos16. Los aumentos de la temperatura cerebral se observan concomitantemente durante la actividad convulsiva17,18 y las convulsiones inducidas por fiebre son la actividad cerebral patológica más prevalente durante el desarrollo, con un número desproporcionado de pacientes adultos con epilepsia del lóbulo temporal medio que han tenido convulsiones febriles durante la infancia19,20. Estos informes, y otros, han suscitado un considerable interés reciente en la manipulación de la temperatura cerebral como estrategia terapéutica para mejorar los resultados de las enfermedades neurológicas, aunque los estudios clínicos han informado éxitos mixtos posiblemente como resultado de la falta de consenso sobre los protocolos de intervención óptimos21,22,23 ,24. Si bien existe evidencia sustancial de que los cambios en la temperatura del cerebro alteran las respuestas asociadas con los vasos, como la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (y, por lo tanto, la saturación de oxígeno en la sangre)7, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica25 y el flujo sanguíneo cerebral, así como las tasas neurometabólicas18, se sabe muy poco sobre la influencia de la temperatura cerebral en la evolución espaciotemporal del acoplamiento neurovascular. Abordar esta importante brecha en la investigación es fundamental para (1) dilucidar cómo las alteraciones patológicas en la temperatura cerebral exacerban los resultados clínicos adversos en una variedad de trastornos cerebrales, (2) desarrollar enfoques terapéuticos racionales y efectivos basados en la modulación de la temperatura cerebral y (3) permitir una interpretación más precisa de las señales relacionadas con BOLD fMRI, en términos de activación neuronal subyacente, en salud y enfermedad.

En consecuencia, aquí buscamos interrogar sistemáticamente cómo la modulación bidireccional (es decir, hipo e hipertérmica) de la temperatura cerebral afecta el acoplamiento neurovascular y probar la hipótesis de que tales alteraciones alterarían dinámicamente la relación entre la actividad neuronal evocada y la hemodinámica, en particular la temporal. evolución de ambas variables y la dinámica de hiperemia funcional y washout. Con este fin, implementamos mediciones multimodales simultáneas de la actividad neuronal laminar, la concentración de hemoglobina oxigenada y desoxigenada, la oxigenación y la temperatura de los tejidos, y la modulación graduada de la temperatura cerebral local. Usando la corteza somatosensorial de rata bien caracterizada como nuestro sistema modelo, revelamos que el enfriamiento progresivo del cerebro da como resultado un mayor retraso en el inicio del acoplamiento neurovascular y una mayor prominencia de un aumento transitorio robusto en la desoxihemoglobina ("desoxi-dip") durante definidos con precisión. estimulación de los bigotes. Por el contrario, encontramos que las temperaturas corticales elevadas se asociaron con la aparición de una oscilación patológica de baja frecuencia. Junto con el hallazgo de una relación en forma de U invertida entre la temperatura modulada y la magnitud de la actividad neuronal evocada y la hemodinámica (y el acoplamiento), estos datos proporcionan información importante sobre la asociación entre el acoplamiento neurovascular y la termodinámica cerebral, y tienen implicaciones importantes para nuestra comprensión. del papel de la temperatura cerebral en los procesos patogénicos que siguen a eventos como accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales y convulsiones, y su valor potencial como objetivo para la terapia y el diagnóstico26.

Empleamos un método novedoso para modular la temperatura cortical con un control fino (Fig. 1a, ver Métodos) junto con la medición multimodal de la hemodinámica cortical, la actividad neuronal laminar, la temperatura y la oxigenación tisular (Fig. 1b, ver Métodos). Nuestro enfoque de modulación de la temperatura que utiliza una cámara y una bobina adheridas al cráneo produjo cambios estables y linealmente relacionados en la temperatura cortical de referencia (Fig. 1c) e indujo variaciones esperadas en la oxigenación tisular de referencia (pO2), en forma de monotonía no lineal. relación creciente (Fig. 1d y véanse también las Tablas complementarias 1, 2). La disminución observada en la pO2 con la disminución de la temperatura cerebral surge a pesar de que la saturación de oxígeno en la sangre aumenta de manera concomitante (como lo demuestran los cálculos de espectroscopia de referencia detallados en Métodos), ya que la disminución de la temperatura cerebral aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno27. Además, nuestra metodología fue capaz de discernir cambios pequeños pero estadísticamente significativos en la temperatura cortical evocada a 2 s y 16 s de estimulación del bigote durante la modulación de la temperatura cortical (ANOVA de factor único, 2 s, resultados F = 9.93, p = 2.9 × 10- 6, 16 s, F = 33,45, p = 6,7 × 10-9). Cabe destacar que se observó una relación en forma de U invertida (de la forma y = a + bx + cx2, ajuste de curvas implementado usando mínimos cuadrados no lineales, bondad de ajuste 2 s, 0,9; 16 s, 0,86) entre la línea de base y cambios provocados por estímulos en la temperatura cortical (Fig. 1e). Esta asociación indicó que la entrada de sangre a temperatura central durante la hiperemia funcional producía un efecto de enfriamiento en la corteza cuando la temperatura cortical excedía la del centro (mantenida a ~37 oC usando una manta homeotérmica), como se indica por el cruce de ay = 0 en 37,6 ± 0.19 oC (Fig. 1e, condiciones de estimulación agrupadas) y un efecto de calentamiento opuesto cuando la temperatura cortical se redujo en relación con el núcleo. Estos resultados demuestran la manipulación eficaz de la temperatura cerebral utilizando nuestra metodología, lo que permitió la investigación posterior de la asociación entre la temperatura cerebral y las respuestas neurales y vasculares evocadas sensorialmente.

un esquema del enfoque de enfriamiento cortical que utiliza integración y diferenciación proporcional (PID) basadas en computadora para manipular térmicamente las regiones corticales. b Imágenes digitales de la superficie cortical que ilustran la posición del electrodo multicanal y la sonda de temperatura y oxigenación tisular multisensor en la corteza del barril de bigotes (arriba) y la identificación de las principales arterias y venas superficiales (abajo). c La manipulación de la temperatura cortical utilizando una cámara fluídica adherida al cráneo indujo alteraciones confiables y estables en la temperatura cortical. d Los cambios en la temperatura cortical alteraron canónicamente la oxigenación tisular basal debido a cambios en la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. e Alteraciones de la temperatura cortical inducidas por la estimulación del bigote de 2 s y 16 s que variaron en función de la temperatura cortical basal, de modo que la entrada de sangre con hiperemia funcional indujo un efecto de enfriamiento cuando la temperatura cortical estaba por encima del núcleo (~ 37oC), y la efecto de calentamiento opuesto cuando la temperatura cortical de referencia estaba por debajo de la temperatura central. c–e Los círculos abiertos indican datos de animales individuales, y cada color representa cada condición de temperatura modulada. Los diamantes rellenos del mismo color indican el promedio entre los animales. Las líneas grises discontinuas indican límites de confianza del 95 % del ajuste de la curva (azul claro en c y d, gris sólido en e) a los datos promediados. Consulte el texto principal para el ajuste de la curva y los detalles estadísticos.

Las respuestas de potencial de campo local evocado (LFP) a la estimulación de bigotes de 2 y 16 s durante la manipulación de la temperatura cortical se promediaron para producir una respuesta de impulso media en la profundidad de 1500 µm abarcada por el electrodo multicanal (Fig. 2a). Después de la extracción de series temporales de LFP de estimulación de capas granulares (400–900 µm), se encontró que la modulación sistemática de la temperatura cortical afecta significativamente la amplitud de la desviación negativa evocada de LFP (ANOVA de factor único, 2 s, F = 5.65, df = 6 , p = 0,00066; 16 s, F = 13,02, df = 6, p = 1,09 × 10−7), observándose que las temperaturas corticales más bajas están asociadas con una reducción relativa en la magnitud de LFP evocada y una ampliación de la respuesta en comparación con temperaturas corticales más cálidas (Fig. 2b, con efectos más fuertes observados para la estimulación de 16 s). En particular, una sorprendente relación en forma de U invertida (de la forma y = a + bx + cx2, ajuste de curva implementado usando mínimos cuadrados no lineales, bondad de ajuste 2 s, 0.92; 16 s, 0.97) entre la temperatura cortical de referencia y Se observó la amplitud de LFP evocada, y la mayor respuesta modelada ocurrió a 31,5 oC (2 s) y 30,8 oC (16 s) (Fig. 2c, observe las amplitudes de LFP evocadas como valores absolutos). De manera similar, la actividad de unidades múltiples evocada (MUA), promediada a través de los impulsos de estimulación, exhibió aumentos transitorios marcados en las capas corticales (Fig. 2d), con un efecto estadísticamente significativo de la temperatura cortical en la amplitud de MUA granular evocada (ANOVA de factor único, 2 s, F = 33,38, df = 6, p = 1,17 × 10−12; 16 s, F = 43,81, df = 6, p = 7,58 × 10−15), y un ensanchamiento y una reducción general de la amplitud máxima con la disminución de la temperatura cortical ( Fig. 2e y consulte también la Tabla complementaria 3 para obtener estadísticas completas). De acuerdo con las observaciones de LFP evocadas, se encontró nuevamente que la temperatura cortical de referencia no estaba relacionada linealmente con la amplitud de MUA evocada (relación en forma de U invertida de la forma y = a + bx + cx2, bondad de ajuste 2 s, 0.92; 16 s , 0.98), con respuestas máximas modeladas para ocurrir a 27.9 oC (2 s) y 28.9 oC (16 s) (Fig. 2f). Estos resultados indican que existe una profunda relación no lineal entre la temperatura cortical y las respuestas neurales sensoriales evocadas, con un rango operativo máximo previsto de 29,8 ± 0,7 oC en nuestras condiciones experimentales.

un perfil laminar de ejemplo de respuestas LFP promediadas a la estimulación de bigotes en función de la temperatura cortical. b Promedio de series temporales de LFP evocadas en la corteza granular hasta la estimulación del bigote. c Relación no lineal entre la temperatura cortical de referencia y la amplitud LFP absoluta evocada. d Perfil laminar de las respuestas MUA promedio a la estimulación de los bigotes en función de la temperatura cortical. e Promedio de series temporales de MUA evocadas en la corteza granular hasta la estimulación de los bigotes. f Las respuestas evocadas de MUA exhibieron una relación no lineal con la temperatura cortical de referencia, como se ve en las medidas evocadas de LFP. c, f Los círculos abiertos indican datos de animales individuales, y cada color representa cada condición de temperatura modulada. Los diamantes rellenos del mismo color indican el promedio entre los animales. Las líneas grises discontinuas indican límites de confianza del 95 % del ajuste de la curva (azul claro) a los datos promediados. Consulte el texto principal para el ajuste de la curva y los detalles estadísticos.

Los registros espaciotemporales simultáneos de la hemoglobina total (Hbt), la oxihemoglobina (Hbo) y la concentración de desoxihemoglobina (Hbr) cambian durante 2 y 16 s de estimulación del bigote (Fig. 3a), a temperaturas corticales moderadas (~ 29–37,5 oC), muestran focal canónica inicio (en ~ 1 s inicio posterior a la estimulación) en la corteza del barril con un aumento posterior en la cobertura espacial (Fig. 3b). Por el contrario, durante las temperaturas corticales elevadas, estas eran relativamente lentas para alcanzar su punto máximo, reducidas en amplitud y más difusas espacialmente, y también estaban intrigantemente asociadas con la aparición de una oscilación persistente de baja frecuencia que estaba presente en períodos de estimulación tanto cortos como largos (Fig. 3b, c, ver recuadros). Cuando se examinó como una función de la temperatura cortical, las respuestas de amplitud máxima de Hbt a la estimulación sensorial de 2 y 16 s se vieron significativamente afectadas por la temperatura cortical (ANOVA de factor único, 2 s, F = 5,48, df = 6, p = 0,0005; 16 s, F = 8.959, df = 6, p = 6 × 10−6) y exhibió una relación en forma de U invertida, similar a la observada en las medidas neuronales (ver Fig. 2c, f), y que, cuando se modela (bondad de ajuste 2 s, 0,94; 16 s, 0,93), indicó una respuesta máxima de Hbt a temperaturas corticales de 28,7 oC (2 s) y 27,1 oC (16 s) (Fig. 3c). Además, la temperatura cortical moduló significativamente el tiempo de inicio de la Hbt evocada (ANOVA de un solo factor, 2 s, F = 4.2, df = 6, p = 0.003; 16 s, F = 89.24, df = 6, p = 9.8 × 10−20), y se manifestó como una relación monotónicamente decreciente no lineal, de modo que la hipotermia cortical se asoció con un retraso pronunciado de> 4 s segundos en relación con las respuestas a temperaturas elevadas (Fig. 3d). Por lo tanto, las respuestas evocadas de Hbt bajo temperaturas corticales frías (12-15 oC) se retrasaron notablemente, disminuyeron en amplitud y, con respecto a Hbr, mostraron un sorprendente aumento temprano en la concentración (es decir, una 'inmersión desoxida') que fue más sostenida. de lo que normalmente se esperaría debido al lavado y que se observó a temperaturas corticales más altas (Fig. 3b, consulte los recuadros y también la Tabla 3 para obtener estadísticas completas). Los análisis estadísticos revelaron un efecto significativo de la temperatura en la magnitud de la 'inmersión desoxida' (ANOVA de un solo factor, 2 s, F = 7,006, df = 6, p = 7,2 × 10−5; 16 s, F = 11,63, df = 6, p = 4.0 × 10−7, consulte también la Tabla 3 complementaria para obtener estadísticas completas) y esto se manifestó como una relación inversa general, de modo que la magnitud de la 'inmersión desoxida' aumentó con una reducción en la temperatura cortical (Fig. 3e ). En conjunto, estos resultados demuestran que los cambios en la temperatura cerebral modulan drásticamente la magnitud y el momento de las respuestas hemodinámicas de una manera predominantemente no lineal durante el procesamiento sensorial.

a Ejemplo de cambios espaciotemporales en Hbt y Hbr en un solo animal durante 16 s de estimulación de bigotes. b ROI extrajo las series temporales medias de Hbt, Hbo y Hbr durante una estimulación de bigotes de 2 s y 16 s. Nótense los recuadros del medio que indican un aumento temprano de Hbr ("desoxi-inmersión") a temperaturas corticales frías y los recuadros de la derecha que ilustran la aparición de una oscilación de baja frecuencia a temperaturas corticales elevadas. c Relación no lineal entre la temperatura cortical basal y la Hbt máxima evocada. d Relación monotónicamente decreciente no lineal entre la temperatura cortical basal y el inicio evocado de Hbt. e Aumento de la presencia de un aumento en Hbr ("desoxi-inmersión") durante 2 s y 16 s de estimulación de bigotes con temperatura cortical decreciente. c–e Los círculos abiertos indican datos de animales individuales, y cada color representa cada condición de temperatura modulada. Los diamantes rellenos del mismo color indican el promedio entre los animales. Las líneas grises discontinuas indican límites de confianza del 95 % del ajuste de la curva (azul claro) a los datos promediados. Consulte el texto principal para el ajuste de la curva y los detalles estadísticos.

Una observación intrigante que se hizo al examinar las respuestas hemodinámicas evocadas en función de la temperatura cortical fue la de una oscilación distinta de baja frecuencia a temperaturas elevadas (ver recuadros en la Fig. 3b). En un análisis posterior, esta oscilación se asoció con un aumento en la potencia de la señal en el rango de frecuencia de 0,05 a 0,25 Hz (Fig. 4a, b) y se incrementó en función de la temperatura cortical modulada (Fig. 4c). Dado que los fenómenos de supresión de estallidos también operan en frecuencias superpuestas y pueden manifestarse en condiciones anestésicas como las empleadas aquí, examinamos si dicha actividad podría sustentar de alguna manera la oscilación hemodinámica observada a temperaturas corticales más altas. El cálculo de la relación de supresión de ráfagas (BSR, consulte Métodos) en los datos de LFP indicó un aumento en la supresión de ráfagas con una temperatura cortical decreciente, como se esperaba de informes anteriores que emplearon hipotermia terapéutica28 (Fig. 4d). Sin embargo, en cinco de seis animales en los que se observó una clara oscilación de baja frecuencia a la temperatura cortical más elevada (~39 oC), las diferencias en BSR se correlacionaron linealmente con la presencia de la oscilación hemodinámica antes mencionada, aunque con una y positiva. intersección del eje (Fig. 4e), lo que sugiere (junto con la observación de que la supresión de ráfagas a temperaturas corticales más bajas no se asoció con la oscilación) que otros factores más allá de los efectos de supresión de ráfagas contribuyen a la aparición de la oscilación de baja frecuencia bajo hipertermia. Para ilustrar aún más este efecto, seleccionamos los máximos de las oscilaciones de Hbt (ventana de ±10 s) durante los primeros ~300 s de cada experimento, lo que dio como resultado una prueba hemodinámica promediada con un pico de Hbt en el tiempo cero, y que podría compararse posteriormente con la laminar. MUA extraído en la misma ventana de tiempo. Al examinar los experimentos durante los cuales la supresión de ráfagas fue particularmente evidente (Fig. 4f), los máximos oscilatorios de Hbt fueron precedidos por ~ 2 s por un aumento transitorio de MUA en las capas corticales granular e infragranular, un retraso que es comparable al acoplamiento neurovascular evocado por estimulación. A su vez, en otro experimento que también mostró una oscilación de línea de base sólida en Hbt, aunque sin evidencia de supresión de ráfagas, no se pudieron discernir cambios en la actividad neuronal de línea de base (Fig. 4g). Si bien es de naturaleza correlativa, este análisis sugiere que la oscilación de baja frecuencia observada a temperaturas corticales elevadas puede surgir de un mecanismo neuronal independiente que, por lo tanto, puede ser útil como marcador de hipertermia cerebral utilizando técnicas de imagen no invasivas.

una transformada de wavelet continua de un período interestímulo de muestra en el que se puede discernir claramente una oscilación de baja frecuencia con un rango de ~0,05 a 0,25 Hz en la serie temporal Hbt. b Estimación del espectro de potencia de Welch normalizado (0,05–0,25 Hz) de series temporales de Hbt experimentales concatenadas (condición de estimulación de bigotes de 16 s) en el rango de temperaturas corticales estudiadas (ver clave) promediadas entre animales (barras de error omitidas para mayor claridad, ver cuantificación en c) . c Cuantificación de los datos normalizados en (b) sumados entre animales (N = 6), lo que indica un aumento en la potencia en el rango de frecuencia de 0,05 a 0,25 Hz con el aumento de la temperatura cortical. d Se encontró que la relación de supresión de estallidos (BSR) entre animales (N = 6), una medida de la prevalencia de fenómenos de supresión de estallidos en series temporales de LFP, es más alta a temperaturas corticales más frías (de acuerdo con informes anteriores) y disminuye con el aumento de la temperatura cortical . Se encontró que el BSR y la potencia normalizada en el rango de frecuencia asociado con la oscilación de baja frecuencia observada a la temperatura cortical más elevada estudiada, en 5/6 animales que mostraron supresión de estallido, estaban fuertemente correlacionados, aunque con una intercepción positiva en el eje y, lo que sugiere que la supresión de estallidos no sustenta únicamente la aparición de la oscilación patológica. f, g Corroboración de la interpretación de (e) en dos animales de ejemplo contrastantes, en los que la oscilación patológica se manifiesta en presencia (e) y ausencia (f) de supresión de estallido, la primera está asociada con un aumento en MUA infragranular en fisiológico escalas de tiempo para el acoplamiento neurovascular.

A continuación, examinamos los cambios provocados por estímulos en la oxigenación tisular (pO2) y cómo se relacionan con las medidas hemodinámicas concurrentes. Encontramos que existe una relación no lineal (nuevamente bien caracterizada por una función en forma de U invertida de la forma y = a + bx + cx2, bondad de ajuste 2 s, 0.82; 16 s, 0.89) entre la temperatura cortical de referencia y cambios provocados en la pO2 (Fig. 5a), con temperaturas corticales por debajo de 15,6 ± 0,3 oC (condiciones de estimulación agrupadas) asociadas con una disminución de la pO2 evocada por debajo de la línea de base, indicativa de hipoxia transitoria durante la estimulación sensorial (véanse las regiones sombreadas en la Fig. 5a ). Esta observación fue consistente con una fuerte correlación negativa (r ≤ −0.82, p ≤ 0.02, ambas condiciones de estimulación) entre la pO2 evocada y la magnitud máxima de la 'desoxidación' de Hbr, de modo que la hipoxia evocada transitoria a bajas temperaturas corticales se asoció con un aumento en la concentración evocada de Hbr (Fig. 5b). Además, la pO2 evocada también se correlacionó negativamente con el inicio de la Hbt evocada (r ≤ −0,86, p = 0,01, ambas condiciones de estimulación), en la que la hipoxia evocada transitoria a bajas temperaturas corticales se asoció con un mayor retraso (2-3 s) en el inicio de Hbt en relación con temperaturas corticales más cálidas (Fig. 5c). Finalmente, examinamos el acoplamiento neurovascular durante la manipulación de la temperatura cortical a través de la comparación de las respuestas de LFP y Hbt evocadas pico a la estimulación de bigotes de 2 s y 16 s (Fig. 5d). Esto indicó una relación no lineal (nuevamente bien caracterizada por una función en forma de U invertida de la forma y = a + bx + cx2, bondad de ajuste 2 s, 0.93; 16 s, 0.95) tal que se asociaron temperaturas corticales más bajas con un aumento más pronunciado en la actividad LFP evocada, en relación con Hbt, en contraste con temperaturas corticales más cálidas (Fig. 5d). En conjunto, estas observaciones indican que los cambios en la temperatura cortical tienen un impacto profundo en el momento y la magnitud de las respuestas hiperémicas funcionales evocadas, por lo que el enfriamiento del cerebro por debajo de ~15 oC, en particular, conduce a un escenario en el que se extrae el oxígeno del tejido antes de la vasodilatación, lo que provoca un tejido transitorio. hipoxia, y que resulta en un fuerte aumento temprano en Hbr (es decir, 'la desoxi-inmersión').

a Relación no lineal entre los cambios en la oxigenación tisular provocada en función de la temperatura cortical a 2 s y 16 s de estimulación de bigotes. Los círculos abiertos denotan datos de animales individuales, y cada color representa cada condición de temperatura modulada. Los diamantes rellenos del mismo color indican el promedio entre los animales. Las líneas grises discontinuas indican límites de confianza del 95 % del ajuste de la curva (azul claro) a los datos promediados. b Correlación lineal negativa entre los cambios en la oxigenación tisular evocada y la magnitud del aumento en la concentración evocada de Hbr ("desoxi-inmersión") a través de las temperaturas corticales. c Correlación lineal negativa entre los cambios en la oxigenación tisular evocada y el tiempo de inicio de la respuesta Hbt evocada. d Relación no lineal entre las respuestas evocadas de LFP a la estimulación de bigotes de 2 s y 16 s, y la magnitud de la respuesta máxima evocada de Hbt. a–c Las áreas sombreadas indican temperaturas corticales frías durante las cuales la estimulación sensorial induce un período transitorio de hipoxia. b–d Los puntos de datos representan promedios entre animales con barras de error xy como SEM, y codificados por colores para cada condición de temperatura modulada como se indica en la clave en b. Consulte el texto principal para el ajuste de la curva y los detalles estadísticos.

En resumen, empleamos una metodología multimodal novedosa, junto con la manipulación precisa de la temperatura cortical, para interrogar la dinámica espaciotemporal de múltiples medidas neurales y vasculares durante el procesamiento sensorial, y el papel de la temperatura cerebral en su modulación. Demostramos que los cambios en la temperatura cortical modulan profundamente las respuestas nerviosas y vasculares provocadas por los sentidos de una manera no lineal (parcialmente en forma de U invertida), donde, en particular, el enfriamiento del cerebro amortigua sustancialmente las respuestas neuronales y vasculares y retrasa el acoplamiento neurovascular, de modo que el oxígeno se extrae antes de que los vasos comiencen a dilatarse y conduce a la aparición de hipoxia tisular transitoria y un fuerte aumento temprano en Hbr (el 'desoxirribonado'). A su vez, elevar la temperatura del cerebro por encima del núcleo se asoció con una dinámica moderada y más rápida de las respuestas neuronales y vasculares, así como con la aparición de una oscilación de baja frecuencia intrigante, pero observada de manera robusta, en las medidas hemodinámicas.

Las técnicas de imagen relacionadas con la perfusión, como BOLD fMRI, no proporcionan una lectura de los cambios subyacentes en la actividad neuronal, sino que proporcionan medidas sustitutas hemodinámicas como resultado del acoplamiento neurovascular (supuestamente lineal). Esto enfatiza la importancia de una comprensión mecánica completa de este proceso biológico para una interpretación precisa de tales señales de neuroimagen. Una observación inicial en el campo fue la de un aumento temprano en la desoxihemoglobina (Hbr), una 'inmersión de desoxi', durante el procesamiento sensorial que prometía mapear las regiones activas en el cerebro con mayor precisión, ya que se esperaba que produjera una detección focal temprana. señal BOLD negativa antes del lavado posterior de Hbr (que sustenta la señal BOLD positiva canónica debido a la hiperemia funcional) en venas de drenaje separadas espacialmente del sitio de activación neuronal29. Sin embargo, la validez de la 'inmersión desoxida' sigue siendo muy discutida, con grupos, incluido el nuestro, que informaron su presencia30,31,32,33 y otros que no la observaron34, con la sugerencia de que podría ser un artefacto de los algoritmos de imágenes ópticas utilizados. para convertir la luz remitida en cambios en la concentración de hemoglobina35,36. Nuestros resultados que indican que las temperaturas corticales más frías están asociadas con la presencia de una 'inmersión desoxida' reconcilian potencialmente este debate histórico en el campo y sugieren que los hallazgos variables pueden haber surgido debido a las diferentes temperaturas corticales como resultado de diferentes metodologías experimentales. por ejemplo, duramadre expuesta versus preparaciones de ventana craneal adelgazada, ambiente de laboratorio, régimen anestésico y duración37, e incluso el agua para objetivos de inmersión38.

En cuanto a las implicaciones terapéuticas, el enfriamiento focal del cerebro a temperaturas similares a las empleadas aquí reduce el riesgo de actividad epiléptica durante la cirugía que puede manifestarse al realizar un mapeo funcional intraoperatorio utilizando métodos de estimulación eléctrica39. Sin embargo, se descubrió que el enfriamiento focal intraoperatorio de regiones cerebrales específicas durante la realización de secuencias vocales en pacientes neurológicos despiertos, en sí mismo, permite la segregación funcional de las áreas corticales que sustentan la coordinación y la articulación del habla, y ayuda a evitar los centros críticos del habla durante la resección quirúrgica40. También se informó recientemente que el enfriamiento focal directo intraoperatorio del cerebro, utilizando un enfoque de sistema controlado por PID y una temperatura objetivo similares a los de nuestro estudio, permitió el mapeo del lenguaje a través del monitoreo de los cambios térmicos debido a la hiperemia funcional41 (y ver Fig. 1e en el manuscrito actual). Dado que los métodos de espectroscopia de imágenes ópticas intrínsecas (OIS), idénticos a los que se utilizan aquí, también se han implementado con éxito en el quirófano42,43,44,45, y dada nuestra observación de una "inmersión desoxida" durante el procesamiento sensorial a temperaturas corticales frías que se localiza espacialmente en el sitio de activación neuronal (ver arriba), por lo tanto, es tentador especular que la combinación de enfriamiento focal y OIS intraoperatoriamente no solo reduciría el riesgo de actividad epileptiforme durante el mapeo funcional asociado, sino que también mejoraría el mapeo. exactitud.

A su vez, hicimos una observación intrigante de una oscilación persistente de baja frecuencia (0,05-0,25 Hz) en medidas hemodinámicas con temperaturas corticales sustancialmente por encima de los niveles centrales. La vasomoción cerebral es una oscilación vascular observada durante mucho tiempo, pero cada vez más apreciada46,47,48, cuya etiología y función (o incluso características) siguen siendo objeto de debate, pero que en los datos hemodinámicos derivados de ratas toma la forma de un pico de banda estrecha centrado en 0,1 Hz en el espectro de frecuencias en condiciones experimentales normales48. Por lo tanto, la oscilación observada puede reflejar una oscilación distinta relacionada con la hipertermia cerebral, o quizás una variante de vasomoción de mayor frecuencia; en cualquier caso, queda por confirmar si esta señal emergente refleja procesos patológicos como resultado de la temperatura cortical elevada, o confiere alguna forma de neuroprotección como se ha postulado para la vasomoción, ver ref. 49. El análisis de correlación sugirió que la oscilación de baja frecuencia observada puede comprender un componente independiente de los nervios y también estar relacionado con la actividad de supresión de ráfagas; sin embargo, esto requiere más investigación. No obstante, la espectroscopia funcional de infrarrojo cercano (fNIRS) es una técnica que comparte un marco biofísico análogo al OIS (como se emplea aquí, simplemente en longitudes de onda relativamente más cortas), y en vista del valor de fNIRS para la monitorización neonatal/infantil no invasiva50, nuevamente es tentador especular que la oscilación observada puede ser un marcador funcional útil de la hipertermia cerebral durante el desarrollo que es detectable de manera no invasiva por fNIRS, particularmente porque la hipertermia cerebral patológica puede no reflejarse fielmente en las medidas de la temperatura corporal central51.

Más allá de revelar una relación curvilínea en forma de U invertida entre la temperatura cortical y el acoplamiento neurovascular, lo que sugiere una ventana de temperatura óptima para la función y con implicaciones para la interpretación de las señales de BOLD fMRI (consulte también nuestro trabajo anterior17), hicimos la observación intrigante de que la temperatura sensorial máxima Las respuestas neurales y hemodinámicas provocadas ocurrieron a temperaturas corticales de aproximadamente 29 oC (Figs. 2 y 3). La importancia de este efecto aún no está clara, pero puede ocurrir debido a que los roedores poseen cerebros con una alta relación superficie-volumen que son particularmente susceptibles al intercambio de calor con el ambiente externo y que exhiben diferenciales de temperatura cerebral-central negativos en contraste con los humanos52. Mecánicamente, las temperaturas corticales moderadas se asociaron con una ampliación de la respuesta neuronal y sugirieron una reducción en la inhibición de la retroalimentación. A temperaturas elevadas, ocurría lo contrario, con la descarga neuronal rápidamente restringida, lo que sugería una inhibición neuronal mejorada. En este contexto, es interesante señalar que las interneuronas corticales pueden verse más afectadas por las variaciones de temperatura en relación con las neuronas excitadoras/excitación53,54, y desempeñan un papel clave en la configuración de la dinámica de la señal BOLD55,56,57. Por lo tanto, será interesante para futuras investigaciones descubrir si otras células que forman parte de la unidad neurovascular, a saber, los astrocitos y los pericitos, también son igualmente susceptibles a los cambios en la temperatura cortical.

Las manipulaciones farmacológicas para investigar el acoplamiento neurovascular han hecho contribuciones importantes a nuestra comprensión de las vías mecanicistas y los tipos de células involucradas en este proceso homeostático crítico. Aquí, a través de la modulación de la temperatura cerebral, presentamos un método alternativo elemental, pero granular, para alterar sistemáticamente el procesamiento cortical evocado y evaluar sus efectos sobre el acoplamiento neurovascular que elude los posibles efectos fuera del objetivo. Usando este enfoque, revelamos que los cambios bidireccionales en la temperatura cortical alteran notablemente las respuestas neurales y vasculares durante el procesamiento sensorial. Nuestros hallazgos tienen implicaciones importantes para la interpretación de datos funcionales de experimentos in vivo en los que la temperatura del tejido cerebral local se altera más allá de la normotermia mediante las técnicas empleadas (p. ej., estimulación optogenética, iluminación láser y régimen anestésico)37,38,58,59. Además, nuestros resultados pueden informar los métodos clínicos florecientes que utilizan el enfriamiento cerebral focal a las temperaturas estudiadas aquí, incluso para la supresión crónica e intraoperatoria de la actividad epiléptica y el mapeo funcional39,40,41,60,61, además de proporcionar información sobre posibles procesos patológicos en neurológicos. Condiciones en las que la temperatura del cerebro excede los niveles centrales hasta en varios oC62,63,64. No obstante, nuestros datos se derivan del roedor anestesiado debido a la naturaleza invasiva y los desafíos técnicos involucrados en estos experimentos de modulación de temperatura, e incluyen extremos térmicos que no se experimentarían en condiciones fisiológicas normales. Por lo tanto, factores como los factores de confusión relacionados con la anestesia y la termodinámica cerebral intrínseca diferente en roedores frente a humanos son consideraciones importantes al interpretar nuestros resultados. Si bien en la actualidad no es factible recapitular tales experimentos en humanos, los desarrollos tecnológicos pueden permitir esto durante los procedimientos intraoperatorios en cohortes adecuadas en el futuro y permitir la validación de nuestros resultados preclínicos.

Los procedimientos quirúrgicos y experimentales fueron regulados por el Ministerio del Interior del Reino Unido, de acuerdo con la Ley de animales (procedimientos científicos) de 1986. Seis ratas Hooded Lister hembra que pesaban entre 230 y 330 g se mantuvieron en un ambiente con temperatura controlada (20–22 ˚C) bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. El alimento y el agua se suministraron ad libitum. Los animales se anestesiaron con uretano a 1,25 g/kg ip con dosis adicionales (0,1 ml) administradas si era necesario. Se ha demostrado que la anestesia con uretano preserva la transmisión sináptica excitatoria (mediada por glutamato) e inhibidora (mediada por GABA-A y GABA-B). Esto contrasta con muchos anestésicos generales, que se cree que mejoran la transmisión GABAérgica y/o inhiben la transmisión glutamatérgica65,66,67,68. Los experimentos se realizaron bajo anestesia terminal debido a la naturaleza invasiva del enfoque de modulación de temperatura, así como a la posibilidad de inducir convulsiones febriles durante temperaturas corticales elevadas donde los animales estaban conscientes. Se administró atropina a 0,4 mg/kg sc para disminuir las secreciones mucosas durante la cirugía. La temperatura central se mantuvo a ~ 37 ˚C durante los procedimientos quirúrgicos y experimentales utilizando un sistema de manta de calentamiento homeotérmico con monitoreo de temperatura rectal (Harvard Instruments, Edenbridge, Reino Unido). Los animales se traqueotomizaron para permitir la ventilación controlada y la monitorización continua del CO2 al final de la espiración (CapStar-100, CWE Systems, EE. UU.). La pCO2 sistémica y la saturación de oxígeno se mantuvieron dentro de los límites fisiológicos mediante el ajuste de los parámetros del ventilador, de acuerdo con las mediciones de gases en sangre arterial. Se canularon la vena y la arteria femorales para permitir la medición de la presión sanguínea arterial sistémica (MABP) y la infusión del fármaco, respectivamente. La MABP se mantuvo entre 100-110 mmHg mediante una infusión de fenilefrina a 0,13-0,26 mg/h69,70. Se utilizó un marco estereotáxico (Kopf Instruments, California, EE. UU.) para sujetar al sujeto. Se expuso el cráneo y una región del cráneo que recubría la corteza somatosensorial derecha se adelgazó hasta la translucidez utilizando un taladro dental. Se usó solución salina estéril para enfriar la superficie cortical durante la perforación. A continuación, se fijó al cráneo una cámara de plástico circular y una bobina para la modulación de la temperatura cortical (que se describe a continuación) utilizando cemento dental.

Para colocar electrodos y sensores de temperatura/oxígeno en la corteza del barril del bigote, primero realizamos una estimulación corta del bigote de 2 s para localizar la región activa. Se insertaron subcutáneamente dos electrodos de estimulación de acero inoxidable, aislados dentro de los 2 mm de la punta, en un plano anterior a posterior en la almohadilla del bigote izquierdo (contralateral). Los electrodos se colocaron entre las filas A/B y C/D, respectivamente; para garantizar que toda la almohadilla del bigote se estimuló cuando se aplicaron pulsos eléctricos. Estos estímulos eléctricos no produjeron cambios en la fisiología sistémica medida (MABP, frecuencia cardíaca o pCO2 al final de la espiración). El experimento de bigotes de 2 s se realizó con 2D-OIS y consistió en 30 ensayos de 25 s de duración con una estimulación de 2 s a 5 Hz con un período de referencia de 5 s en cada ensayo. Luego, los datos se promediaron y se sometieron al análisis de espectroscopia que se describe a continuación para producir cambios micromolares en Hbt a lo largo del tiempo.

Las imágenes se analizaron para producir un mapa espacial promediado temporalmente de Hbt durante la estimulación con análisis de segmentación de imágenes automatizado utilizado para encontrar el límite que rodea la región primaria que muestra un aumento en Hbt. El límite se superpuso en una imagen de referencia de la cámara que mostraba la vasculatura superficial (ver Fig. 1b). Se seleccionaron regiones en el centro de los cilindros de bigotes activados con vasculatura superficial mínima para la colocación de las sondas para evitar el sangrado durante la implantación. Se priorizó la ubicación de los electrodos sobre la sonda de temperatura/oxígeno. Se perforó un pequeño orificio en el cráneo restante que recubría cada región seleccionada y se perforó la duramadre con una aguja fina. El electrodo de matriz lineal de 16 canales (área de sitio de 177 µm2, espacio de 100 µm, Neuronexus Technologies, EE. UU.) se adjuntó a un brazo estereotáxico (Kopf Instruments, EE. UU.) y se insertó normal a la superficie cortical hasta una profundidad de aproximadamente 1500 µm. También se conectó una sonda múltiple (para medir la oxigenación y la temperatura de los tejidos, ver más abajo) a un brazo estereotáxico secundario y se insertó normalmente en la superficie cortical a una profundidad de 500 µm usando manipulación estereotáxica bajo un microscopio (ver Fig. 1b para ejemplos). de electrodo y sonda colocados en la corteza del barril del bigote). Luego se colocó solución salina estéril en el pozo y se cubrió con un cubreobjetos de vidrio parcial para proporcionar imágenes estables durante todos los procedimientos y cambios en la temperatura del fluido de la cámara.

Se desarrolló un sistema novedoso para modular la temperatura de la superficie cortical de una rata anestesiada con un control fino (Fig. 1a). El sistema utilizaba dos depósitos llenos de líquido para suministrar agua destilada calentada (50 oC) o enfriada (<1 oC). El componente de agua calentada empleó un baño de agua caliente con temperatura controlada (StableTemp 5 litros, Cole-Parmer UK) ajustado a 50 oC. El componente de agua enfriada consistía en un recipiente de plástico de 3 litros lleno con una mezcla 50/50 de hielo y agua destilada y colocado dentro de una caja de poliestireno para aislamiento. Ambos depósitos contenían termopares sumergidos para monitorear la temperatura. Se permitió que ambos depósitos se estabilizaran durante al menos una hora antes del control de temperatura activo y se rellenaron con pequeños volúmenes (<10 % del volumen total) de agua destilada fresca cuando fue necesario. La temperatura de ambos reservorios se mantuvo estable a lo largo de los experimentos. Se sumergieron microbombas (M100S-SUB, TCS Micropumps, Kent, Reino Unido) en ambos depósitos, con la salida de cada bomba unida a un tubo de silicona flexible de pequeño calibre que luego se unió a un tubo de silicona de mayor calibre (6 mm de DE, 4 mm de DI, tubería de acuario). Los tubos de salida de las dos bombas se aislaron y conectaron a una pieza en T a unos 70 cm de cada depósito que proporcionaba flujo de entrada a la cámara unida al cráneo. La circunferencia interna de la cámara contenía un tubo de acero inoxidable al que se le dio forma de espiral que proporcionaba refrigeración y calefacción a un depósito de solución salina estéril dentro de la cámara. La entrada a este serpentín se conectó a una tubería de PVC y luego a la entrada combinada de los depósitos frío y caliente (ver arriba). La salida también se conectó a una tubería de PVC y se aseguró dentro de un recipiente de drenaje para capturar las aguas residuales. La parte superior de la cámara contenía un labio mecanizado para sostener un cubreobjetos de vidrio de microscopio, con espacio para el electrodo multicanal, el sensor de temperatura/oxígeno del cerebro y un termopar separado para medir la temperatura del depósito de solución salina dentro de la cámara para permitir la el rendimiento del circuito de calefacción/refrigeración debe ser monitoreado continuamente.

Nuestro método para controlar la temperatura del cerebro produjo resultados notablemente estables. Realizamos estimulaciones de bigotes (2 y 16 s) en un rango de temperaturas de fluido de cámara establecidas (rango de 6 a 44 oC) que modulaban las temperaturas corticales de 12.5 a 39.8 oC (consulte las Tablas complementarias 1, 2 para obtener más detalles). La diferencia entre la temperatura de la cámara y la temperatura del cerebro refleja la naturaleza dinámica del cerebro donde la entrada de sangre a temperatura central proporciona un efecto de enfriamiento o calentamiento dependiendo de la temperatura del cerebro.

El control preciso de la temperatura suele ser difícil debido a los retrasos de tiempo inherentes comunes en los sistemas de temperatura. El problema de control se exacerbó aquí por un pequeño volumen de fluido a controlar, una amplia gama de puntos de ajuste requeridos (6 a 44 oC) por encima y por debajo de la temperatura de la habitación y del sujeto, tiempos de transición rápidos requeridos al cambiar entre temperaturas y mínimo constante -error de estado. Por lo tanto, se requería un enfoque de varios pasos con un control preciso del flujo de fluido. El software de control de nivel superior y la interfaz de usuario se escribieron en LabVIEW (National Instruments, Texas, EE. UU.), lo que permitió la comunicación bidireccional entre la PC del controlador y el sensor de temperatura y el controlador de la bomba. Las temperaturas se registraron utilizando termopares (Tipo K, Tecnología Pico) sumergidos en la cámara, así como depósitos de agua fría y caliente. Estos estaban conectados a un registrador de datos (TC-08, registrador de datos de 8 canales, Pico Technologies, Cambridgeshire), que muestreaba hasta 1 kHz y estaba conectado a la PC a través de USB. Se utilizó un kit de desarrollo de software (SDK) para interconectar el registrador de datos con LabVIEW (PicoSDK 10.6.12, Pico Technology).

La salida de control de la bomba de LabVIEW se vinculó a un microprocesador programable (Arduino UNO R3, Arduino Italia) a través de una interfaz RS232 personalizada que permitió la selección programática de la bomba (caliente o fría) y la velocidad de la bomba dentro de un rango de −255 (la más fría) a +255 (más caliente). Se desarrolló un sistema de control proporcional-integral derivado (PID) en LabVIEW. PID ofrece control continuo del sistema a través del ajuste de una variable manipulada (MV), para minimizar un valor de error que surge de la diferencia entre el valor deseado (punto de ajuste, SP) y un valor medido (variable de proceso, PV). Aquí, SP es la temperatura deseada (6 a 44 oC), PV es la temperatura medida desde el termopar sumergido en el pozo y MV es la fuente y potencia de la bomba. Los tres componentes del PID ofrecen diferentes aspectos de control que se pueden ajustar individualmente para que coincidan con el sistema que se está controlando y las características de rendimiento requeridas. Se implementaron y ajustaron manualmente controladores proporcionales, proporcionales-integrales y PID, pero no pudieron mantener una temperatura estable en el pozo. Por lo tanto, se incorporaron más pasos de control para mejorar la función del controlador. El primero agregó el filtrado de paso bajo de la entrada de PV a un componente derivado del controlador para reducir los efectos de ruido del muestreo de temperatura de PV. El segundo, la programación de ganancia PID, se incluyó para alterar los parámetros de ganancia del controlador cuando la temperatura estaba dentro de 1 oC de SP. Esto permitió un control más agresivo de la temperatura cuando se requerían grandes cambios en SP, mientras que se usaron parámetros de acción más lenta cuando el término de error era mínimo, por ejemplo, SP cerca de PV. El diseño del hardware también facilitó un control de software más estable, especialmente durante grandes cambios en el SP, como bombeo mínimo, tuberías aisladas, válvulas de retención unidireccionales y longitud mínima de tubería entre la pieza en T y el pozo. El hardware de control de enfriamiento (Arduino) recibió pulsos TTL de 5 v del hardware de adquisición de datos CED para cada inicio de presentación de estímulo, que se pasó a través de RS232 a LabVIEW. Los pulsos de sincronización se registraron junto con los registros de la temperatura del pozo y los parámetros de control del proceso, lo que permitió una comparación posterior con los otros métodos de neuroimagen multimodal. El sistema de control de temperatura resultante aseguró la estabilidad a temperatura constante y un cambio rápido (menos de dos minutos) a la nueva temperatura establecida cuando se requería.

La espectroscopia de imágenes ópticas bidimensionales (2D-OIS) proporciona medidas espaciotemporales de la hemodinámica cortical. La superficie de la corteza se iluminó con cuatro longitudes de onda de luz en una secuencia repetitiva, con una cámara CCD (1M60, Teledyne Dalsa, Canadá) utilizada para registrar la luz remitida. La cámara operó con binning de 4 × 4 píxeles, con cada píxel de la imagen representando 75 × 75 µm de la superficie cortical. La eficiencia cuántica de la cámara fue del 28% a 500 nm. La iluminación y el cambio de longitud de onda fueron proporcionados por un cambiador de filtro de alta velocidad Lambda DG-4 (Sutter Instrument Company, Novato, California, EE. UU.). Las cuatro longitudes de onda se eligieron como dos pares específicos (494 nm ± 31 FWHM y 560 nm ± 16 FWHM; 575 nm ± 14 FWHM y 595 nm ± 9 FWHM). Las longitudes de onda seleccionadas para cada par tenían coeficientes de absorción total similares y, por lo tanto, muestrearon el mismo volumen de tejido. Los coeficientes de absorción específicos para la oxihemoglobina (HbO2) y la desoxihemoglobina (Hbr) se eligieron para que fueran lo más diferentes posible para cada par, a fin de maximizar la relación señal/ruido. La frecuencia de cuadro de 32 Hz de la cámara se sincronizó con el cambio de filtro y, por lo tanto, las cuatro longitudes de onda de iluminación produjeron una frecuencia de cuadro efectiva de 32/4 = 8 Hz.

Las imágenes adquiridas se analizaron para estimar el cambio en la saturación y la concentración de hemoglobina a partir de valores de referencia predeterminados de 100 μM de concentración y 60 % de saturación a temperatura ambiente, según nuestras observaciones anteriores71. Utilizamos el período de transición entre experimentos, durante el cual la temperatura de la cámara se moduló al nivel deseado, para registrar y calcular el cambio en la concentración y saturación de Hbt de referencia (consulte la Tabla a continuación) para ajustar los cambios relacionados con la temperatura. Estos valores luego se usaron como entradas para el análisis espectroscópico para diferentes experimentos de temperatura.

Temperatura de la cámara (oC)

Concentración de Hbt (μM)

Saturación (%)

107

103

102

Ambiente

100

El enfoque de análisis utilizó los espectros de absorción de la hemoglobina dependientes de la longitud de onda, con estimaciones de la longitud de la trayectoria de los fotones utilizando simulaciones de Monte-Carlo de luz que pasa a través de un modelo de tejido 3D homogéneo, para estimar la absorción de fotones para cada longitud de onda de iluminación. Las imágenes se analizaron píxel por píxel utilizando una ley de Beer-Lambert modificada para convertir la absorción calculada en una serie de imágenes espaciotemporales 2D de las estimaciones de los cambios en la hemoglobina total (Hbt), la oxihemoglobina (HbO) y la desoxihemoglobina (Hbr) de los valores de referencia. Los datos se mostraron como mapas de imagen promediados (en cambio de concentración µM absoluto) o como series temporales de una región de interés (ROI) asociada a la corteza de barril como cambios fraccionarios desde la línea de base o en cambio de concentración µM absoluto. Los datos de series temporales de Hbt también se examinaron en el dominio de la frecuencia utilizando una transformada wavelet continua (wavelet Morse analítica con un parámetro de simetría de 3 y un producto de ancho de banda de tiempo de 60) y estimaciones del espectro de potencia de Welch. Los tiempos de inicio hemodinámico se calcularon usando un enfoque estándar identificando el 15 y el 85 % de la respuesta máxima y ajustando una línea recta usando mínimos cuadrados lineales entre estos puntos durante la fase ascendente; donde la función lineal cruzó la línea de base se definió como el inicio de la respuesta hemodinámica.

El electrodo se conectó a un preamplificador (Medusa Bioamp, Tucker-Davis-Technologies, EE. UU.) y se vinculó ópticamente a un sistema de adquisición de datos (RZ5, Tucker-Davis-Technologies, EE. UU.). Los datos se adquirieron de 16 canales a 16 bits con una resolución temporal de 24,4 KHz. El sistema de adquisición de datos registró los disparadores de estímulos desde el hardware principal de control de estímulos, utilizando pulsos TTL, para sincronizar con precisión el equipo. La sonda múltiple (NX-BF/OT/E pO2 y sensor de temperatura, Oxford Optronix UK) se conectó a un sistema de monitoreo de oxígeno y temperatura (OxyLite Pro, Oxford Optronix UK) que genera medidas de oxigenación tisular (pO2) y temperatura con 1 Resolución temporal Hz. El sistema de monitorización se conectó a un sistema de adquisición de datos (CED1401, diseño electrónico de Cambridge, Reino Unido), que registraba continuamente la pO2 y la temperatura a lo largo de los experimentos. Tras la confirmación de la buena fisiología del sujeto y la colocación de la sonda, se iniciaron las grabaciones experimentales después de 30 minutos para permitir la estabilización. Los datos adquiridos del electrodo y la sonda múltiple se convirtieron y analizaron en MATLAB (MathWorks, EE. UU.) utilizando scripts personalizados.

Todas las pruebas de estimulación se promediaron juntas para crear una prueba neuronal media de cada experimento de estimulación. Los datos de LFP, que representan la actividad sináptica y el procesamiento intracortical, se mostraron en todos los canales de electrodos o como una serie temporal promediada desde profundidades de 400 a 900 µm (canales 5:10) para mostrar las respuestas de las capas granulares en la corteza del barril. Para cuantificar el alcance de la actividad de supresión de ráfagas para cada condición de temperatura, extrajimos toda la serie temporal LFP concatenada de profundidades de 400 a 900 µm, restamos la media y promediamos y rectificamos la señal de onda completa. Luego, la señal se convolucionó con una función gaussiana de 0,025 ms, y los períodos de supresión se reconocieron como aquellos de más de 0,15 s durante los cuales el cambio de voltaje absoluto no superó los 25 μV. El tiempo total pasado en un estado de supresión durante el experimento se calculó luego como una fracción del tiempo experimental total para proporcionar la relación de supresión de ráfaga (BSR).

Los datos LFP sin procesar se filtraron en paso alto por encima de 300 Hz para eliminar las señales de baja frecuencia. Los datos se separaron en contenedores temporales de 1 ms (cada uno con 24 muestras) y la actividad de unidades múltiples (MUA) se identificó como un umbral que cruza 1,5 desviaciones estándar por encima de la línea base media. Los resultados se muestran como picos por milisegundo, ya sea en función de todas las profundidades registradas o como una serie de tiempo promediada desde profundidades de 400 a 900 µm (canales 5:10) para presentar datos de capas granulares.

Una vez que se colocaron los electrodos y los sensores, y se permitió que el sujeto se estabilizara durante al menos 30 minutos, se realizaron dos experimentos de estimulación a cada temperatura establecida; una breve estimulación de bigotes de 2 s (5 Hz, 0,8 mA, ancho de pulso de 0,3 ms, 30 ensayos, 25 s de duración con un período de referencia de 5 s) y una prolongada de 16 s (5 Hz, 0,8 mA, ancho de pulso de 0,3 ms, 30 ensayos, 96 s de duración con 10 s de período de referencia) estimulación de bigotes. Además de adquirir datos a lo largo de los protocolos de estimulación a diferentes temperaturas de la cámara, también se adquirieron datos durante los períodos de transición entre las diferentes temperaturas de la cámara para poder calcular los cambios en la línea de base. La temperatura de la cámara se modificó secuencialmente en el siguiente orden para permitir que se calcularan los cambios en las métricas hemodinámicas de referencia a partir de las condiciones ambientales iniciales (para las cuales existen datos de referencia existentes sobre la concentración y saturación de hemoglobina, ver arriba), mantener la consistencia y realizar registros a temperaturas elevadas al final de cada experimento con animales durante las cuales se podría inducir daño celular: Temperatura de la cámara = Ambiente → 20 °C → 10 °C → 6 °C → 37 °C → 40 °C → 44 °C.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los conjuntos de datos utilizados en el estudio actual están disponibles en el repositorio DRYAD, https://doi.org/10.5061/dryad.n2z34tmzq.

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Este trabajo fue apoyado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (Grant No. MR/M013553/1, JB, LWB) y Epilepsy Research UK (Grant No. P1501, JB, SSH). SSH cuenta con el apoyo del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido, que recibe su financiación de DRI Ltd, financiada por el Consejo de Investigación Médica, la Sociedad de Alzheimer y la Investigación de Alzheimer del Reino Unido. SSH cuenta además con el apoyo de un premio del programa de estudios piloto DRI del Reino Unido. CH está financiado por una beca Sir Henry Dale, financiada conjuntamente por Wellcome Trust y la Royal Society. Esta investigación fue financiada en su totalidad o en parte por Wellcome Trust [Número de subvención 105586/Z/14/Z]. A los efectos del acceso abierto, el autor ha aplicado una licencia pública de derechos de autor CC BY a cualquier versión del manuscrito aceptado por el autor que surja de este envío. Damos las gracias al personal técnico del Departamento de Psicología de la Universidad de Sheffield, en particular Michael Port para ayudar en la construcción del sistema de control de temperatura.

Estos autores contribuyeron igualmente: Luke W. Boorman, Samuel S. Harris.

Departamento de Psicología, Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

Luke W. Boorman, Osman Shabir, Llywelyn Lee, Beth Eyre, Clare Howarth y Jason Berwick

Instituto de Investigación de Demencia del Reino Unido en University College London, University College London, Londres, Reino Unido

Samuel S. Harris

Departamento de Inmunidad a las Infecciones y Enfermedades Cardiovasculares, Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

osman shabir

Instituto de Neurociencia, Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

Osman Shabir, Llywelyn Lee, Beth Eyre, Clare Howarth y Jason Berwick

Instituto Healthy Lifespan, Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

Osman Shabir, Llywelyn Lee, Beth Eyre, Clare Howarth y Jason Berwick

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Todos los autores contribuyeron a la concepción y diseño del estudio. La preparación del material, la recopilación de datos y el análisis estuvieron a cargo de LWB, SSH y JB. El primer borrador del manuscrito fue escrito por JB y SSH, y OS, LL, BE y CH proporcionaron la revisión crítica, los comentarios y las revisiones de todas las versiones del manuscrito. CH y JB proporcionaron recursos y administraron el proyecto. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Jason Berwick.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Communications Biology agradece a Cam Ha Tran y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editor principal de manejo: Karli Montague-Cardoso. Los informes de los revisores están disponibles.

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Reimpresiones y permisos

Boorman, LW, Harris, SS, Shabir, O. et al. Las alteraciones bidireccionales en la temperatura cerebral modulan profundamente las respuestas neurovasculares espaciotemporales in vivo. Comun Biol 6, 185 (2023). https://doi.org/10.1038/s42003-023-04542-6

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Recibido: 15 julio 2022

Aceptado: 31 de enero de 2023

Publicado: 17 febrero 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-023-04542-6

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